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作家：Sophia

导读：癌症患者对ICB颐养的原发性或取得性耐药性导致临床反应率低，仍然是一个普遍的颐养挑战。

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7月10日，浙江大学夏宏光、王东睿共同通信在《Nature Communications》上发表题为“ARIH1 activates STING-mediated T-cell activation and sensitizes tumors to immune checkpoint blockade”的商探究文，描摹了肿瘤通过ARIH1和ARIH1-DNA-PKcs-STING信号传导的缺失介导ICB耐药性的机制，并标明激活ARIH1是提升癌症免疫颐养疗效的灵验计谋。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39920-5

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商讨配景

01

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肿瘤在其发生和发展经过中通过多种机制闪幸免疫系统的监视。免疫检验点阻断（ICB）是参与肿瘤逃跑的主要阶梯。使用免疫检验点扼制剂，如措施性细胞失掉1（PD-1）、措施性细胞失掉配体-1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关卵白4（CTLA-4）颐养肿瘤暴暴露普遍的后劲。受益于ICB的患者比例较低，反应率约为20-40%，凸起标明需要计谋来提升ICB的抗肿瘤功效。据报谈，PD-L1 抒发阳性是免疫颐养反应的潜在瞻望看法。诚然一些三阴性乳腺癌（TNBC）患者具有较高的PD-L1抒发，但在PD-1或PD-L1阻断的临床侦查中，他们伴跟着高免疫扼制，这反馈在低水平的T细胞浸润和低临床反应率。好多东谈主类癌症对ICB颐养莫得反应，这些耐药肿瘤时时被CD8 T细胞浸润很差（冷肿瘤特质）。最近的商讨标明，低剂量化疗药物顺铂增强抗PD-1/PD-L1免疫颐养范围，扼制耐药肿瘤助长，但其机制尚不了了。

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ARIH1（也称为HHARI）是E3泛素贯穿酶环间（RBR）亚家眷的成员之一，通过促进4EHP泛素化来调遣卵白质翻译和RNA加工以响应DNA毁伤。此外，ARIH1被讲明不错多泛素酸盐受损的线粒体，导致它们通过自噬断根。扼制的ARIH1减少了肺腺癌活检中的PD-L1降解，有助于癌症从抗肿瘤免疫中逃跑。然而，当今尚不了了ARIH1是否通过参与其他阶梯而不是PD-L1降解来调遣肿瘤免疫。

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商讨进展

02

CD8 T细胞浸润不良与好多东谈主类癌症类型的患者总生活期（OS）较低相关，并导致抵抗PD-L1颐养的耐药性。为了模拟“冷肿瘤”特质，咱们使用了4T1繁衍的鼠TNBC模子，该模子已被讲明对免疫疗法不敏锐。为了检验顺铂是否不错提升PD-L1单克隆抗体颐养的疗效，咱们用顺铂和/或抗PD-L1惩处了4T1 TNBC模子。正如预期的那样，与lgG对照比拟，单独抗PD-L1并莫得减少肿瘤助长。然而，通过将抗PD-L1与顺铂相合并，不雅察到肿瘤助长权贵缩小，磋商颐养组的生活率也大大提升。然后建造肺革新模子，静脉打针1T4细胞，优先导致肺部肿瘤病变。在该模子中，与单独抗PD-L1或lgG对照比拟，用抗PD-L1存眷铂颐养的荷瘤小鼠导致肺部肿瘤结节更少。与单药颐养组比拟，磋商颐养组肿瘤中CD1和GzmBCD8 T细胞水平权贵升高，流式细胞术和免疫组织化学均暴露。这些数据共同标明，顺铂增强了PD-L1阻断的功效，并指引CD1 T细胞对耐药肿瘤的活化。

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ARIH1在用顺铂和抗PD-L1抗体组合惩处4T1肿瘤模子后累积。

据先前报谈，顺铂颐养导致细胞内和肿瘤内ARIH1水平权贵增多，标明ARIH1可能参与增强组合组中的抗肿瘤T细胞免疫。为了测试顺铂增强PD-L1阻断疗法的抗肿瘤作用是否需要ARIH1，咱们用Arih1敲低4T1细胞建造的皮下肿瘤模子测试了颐养范围。范围发现，使用Arih1-敲低，即使磋商顺铂和PD-L1阻断疗法，肿瘤也会进展。与此一致，Arih1敲低的肿瘤在磋商颐养后CD8 T细胞或GzmBCD8 T细胞浸润莫得增多。因此，顺铂与抗PD-L1磋商的优胜抗肿瘤遵循取决于ARIH1对肿瘤细胞的抒发。

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商讨意旨

03

总之，咱们的商讨发达了克服检验点阻断耐药性的机制，该机制由ARIH1的上调过甚相关的T细胞介导效应调遣。这些效应是由通过ARIH1-DNA-PKcs-cGAS轴激活STING阶梯启动的。咱们的责任标明，ARIH1可能是指引STING激活的靶标，需要更多的商讨来发达ARIH1激活剂的颐养后劲。

资源利用

参考贵寓：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39920-5

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注：本文旨在先容医学商讨进展，弗成当作颐养决议参考。如需取得健康带领，请至正规病院就诊。

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